药品生产中使用的过滤器需要进行完整性测试，这在诸多法规中有明确规定，以NMPA、EU、PDA最新要求具体如下：

来源具体要求药品生产质量管理规范（附录1无菌药品）

第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：

（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。

（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

（四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。

（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。

欧盟GMP附录一

、灭菌过滤器的完整性应在使用前进行验证，并应在使用后立即通过适当的方法进行确认，如起泡点、扩散性流量或压力保持测试。在验证过程中，应确定过滤已知体积的散装溶液所需的时间和过滤器上使用的压差，并应注意和调查在常规制造过程中与此的任何显著差异。这些检查的结果应包括在批次记录中。使用后应确认关键气体和排气过滤器的完整性。应在适当的时间间隔确认其他过滤器的完整性。

、同一过滤器的使用时间不应超过一个工作日，除非有必要

已验证。

、过滤器不得通过去除产品中的成分或释放物质进入其中。

PDATR26“液体的除菌过滤”，按比例缩小的研究仅是产品泡点验证的第二步。第二步是在实际工艺条件下定期监测实验室产生的最低产品泡点趋势，作为性能确认（PQ）的一部分，以确保起泡点的一致性。从法规可知，进行过滤器完整性测试，有破坏性方法和非破坏性方法两种，汇总具体操作要求和工作原理，具体见表1.及表后阐述。

表1.过滤器完整性测试方法汇总表

项目破坏性方法非破坏性方法方法名称细菌挑战实验泡点法、扩散流法、水侵入法使用对象一般是滤芯生产厂家一般是滤芯使用厂家方法地位完整性金标准替代细菌调整实验使用方法原理首先对药液进行细菌生存性测试，确认药液是否抑菌，如果抑菌则需要进行滤膜冲洗效果确认；其次使用缺陷性假单胞菌（宽0.3-0.4μm，长0.6-1μm）等模拟通过测试滤膜，一般采用0.22μm+0.45μm的组合，将后端的0.45μm滤膜使用SCD培养基培养，与阳性、阴性对照比较，无菌生长，则0.22μm滤膜有效

泡点法：适用cm2以下的滤膜，亲水性滤膜常用，准确性较差，测试压力低于最小泡点压力时，后端气体流速超出规定值，则膜破了；

扩散流法：适用5m2以下的滤膜，，亲水和疏水性滤膜常用，准确性较好，测试压力为0.8倍泡点压力或2.5bar；既可以测气体流量，也可以测压力下降值，后者常用，不破坏后端无菌状态。

水侵入法：适用于疏水性滤膜，如空气滤芯，避免适用异丙醇/乙醇溶液润湿滤膜，带来防爆、污染等问题。

方法缺点滤膜使用后报废准确性需要验证方法优点直接采用药液带菌过滤，结果真实可靠。简单快速，经济易用备注：其实没有人规定这些方法必须是滤芯生产方还是使用方使用，只要你有能力都可以用。1.细菌截留挑战：具体操作详见《YYT-药液过滤膜、药液过滤器细菌截留试验方法》，实验装置见图1.从该装置可知细菌截留试验一般仍采用相同材质滤膜模拟滤芯进行试验。图1.细菌截留挑战实验装置2.泡点法：作为细菌截留试验的替代方法，为了能将药液润湿后的泡点值与细菌截留结果进行关联（见图1.），首先以水作为参比溶液，验证泡点值与细菌截留能力的对应关系；然后测试用药液与水润湿后不同批号（如三批）滤膜泡点值，将药液泡点值间接关联到细菌截留试验结果上公式如下，原理图见图3.药液最小泡点值（BP药）/纯化水最小泡点值（BP水）=三批滤膜实测药液最小泡点值中最大值（BP药）/三批滤膜实测纯化水最小泡点值中最小值（BP水）图1.滤膜的泡点值与细菌截留能力（LRV,logreductionvalue）线性相关

图2.泡点值测试原理图

3.扩散流法：同泡点法一样，为了将药液润湿后的泡点值与细菌截留结果关联，首先、采用了水作为参比溶液与细菌截留能力进行了验证；其次、测定药液和水泡点值所用的压力值，以此计算测量滤芯扩散流时所需要的压力；最后、采用计算的压力值，测试三批滤膜用药液与水润湿后的结果，进行同等条件下的对比测定，间接关联细菌截留结果。扩散流测试压力计算公式如下药液试验压力（P药）/纯化水试验压力（P水）=三批滤膜实测药液最小泡点值中最大值（BP药）/三批滤膜实测纯化水最小泡点值中最小值（BP水）最大容许扩散流计算公式如下，原理图见图4.药液最大容许扩散流（DF药）/纯化水最大容许扩散流（DF水）=三批滤膜实测药液最大容许扩散流中最小值（BP药）/三批滤膜实测纯化水最大容许扩散流中最大值（BP水）

以上公式中，纯化水最小泡点值（BP水0.bar）、纯化水试验压力（P水0.bar）和纯化水最大容许扩散流（DF水12.5ml/min）由滤芯生产厂家关联细菌截留试验获得。扩散流依据亨利定律（气体在液体中的溶解度与压力成正比），计算公式为DF=AK(P1-P2)/HL，说明“L为膜厚，H为气体在液体中的溶解度，P1为较高压力，P2为较低压力，A为膜面积，K为扩算常数。”由于压力2.5bar时,H最大，因此常在该压力下10min测试DF值。

图4.扩散流测试原理图4.水侵入法：由于疏水滤膜（如空气滤芯）采用水，无法进行有效润湿，因此常需要采用异丙醇/乙醇溶液润湿滤膜，但也带来了防爆要求和污染风险，为了避免这种情况，设计水侵入法，可以避免后端污染和防爆的投入。流程是装入干燥滤芯，在上游充满水，并加压保持2.5bar，10min稳定，10min测试，压力衰减值或水侵入值代表膜完整性能，原理见图5.图5.水侵入法测试原理图

通过以上分析，我们基本可以明确滤芯完整性测试几种方法之间的关系，简要如下表。

项目泡点法扩散流水侵入法

细菌

截留

不同滤膜泡点值越高，表明孔径越小，细菌截留能力越强不同滤膜扩散流值越小，表明滤膜孔径越小，细菌截留能力越强不同滤膜水侵入或压力衰减越小，表明滤膜孔径越小，细菌截留能力越强

泡点

法

/滤膜扩散流值常采用80%BP压力值测定，要求下游气流速小于最大容许扩散流。气体压力大于最小泡点值两者没有什么关系：水侵入法用于疏水滤膜，而泡点法用于疏水性滤膜必须使用异丙醇等有机溶剂。Tigerhyh

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