（报告出品方/作者：中银证券，邓周宇）

1新冠病毒变异逐渐削弱现有疫苗有效保护率

变异定义及作用原理

病毒变异指的是部分病毒的遗传信息发生了改变。病毒在感染其他细胞后，将自身的遗传信息（DNA或RNA）注入宿主细胞内，并开始分裂增殖。在分裂增殖的过程中，遗传信息可能会发生随机的“笔误”，导致新的病毒携带了有所不同的遗传信息，这一过程被称为变异。由于变异是随机的，因此有些变异可能会使病毒更易被降解、有些可能会降低传染性，有一些则相反，可能会增强病毒的毒性、传染性。病毒复制频次越高，出现变异的次数也越高。变异次数越高，则发生加强病毒传染性、毒性等危害的变异就有更大可能出现。因此，当病毒流行程度越来越高，出现难缠的变异株的可能性就越大。

系列报告中介绍了人体免疫系统和疫苗工作的一般性原理。人体免疫系统可分为固有性和获得性免疫。固有性免疫是人体天生带有的免疫系统，具有非特异性、反应快速等特点。获得性免疫则具有特异性，在首次感染时反应较慢，待首次感染人体产生免疫记忆后，二次感染时特异免疫将能够快速启动清除感染源，此时获得性免疫杀伤效率高于固有免疫。疫苗的作用便是激活获得性免疫，在去除毒性的前提下使人体免疫系统能够形成特异性的免疫记忆。

根据上述介绍，疫苗激活的获得性免疫是特异性的，当病毒抗原发生变化时，人体的免疫记忆和变异病毒的匹配度下降，可能导致免疫系统无法识别变异病毒。因此疫苗应对变异病毒的有效率便会下降。随着病毒变异，任何疫苗种类均会出现类似的免疫逃逸情况，但不同技术路线、不同变异株免疫逃逸的程度有所不同。

在本次新冠疫情中，第一代的原型病毒已逐渐被众多变异株所取代，这也对已上市甚至处于临床阶段的新冠疫苗带来了不小挑战。年中CureVac发布的临床数据显示，公司mRNA疫苗临床实验中，所有感染者中只有1%感染的是第一代原型病毒。同时公司也将临床失败的主要原因归结于变异株的大肆流行，使得原本针对第一代病毒研制的疫苗有效率大幅下降。

根据WHO的信息，各主流疫苗的保护率如下：牛津/阿斯利康AZD对有症状感染保护率63.09%；强生的Ad26.CoV2.S有症状感染保护率66.9%，重症保护率为85.4%，住院保护率为93.1%；摩德纳Moderna保护率为94.1%；BioNTech的BNTb2有症状感染保护率为95%；科兴新冠疫苗有症状感染保护率为51%，重症保护率为%；国药新冠疫苗有症状感染保护率为79%。

2刺突蛋白与RBD：新冠疫苗的优秀靶点

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是一种正向单链的RNA病毒。与其他病毒相似，新冠病毒拥有蛋白外壳和被包裹于中央的遗传物质内核。新闻中，我们常常听到某重组蛋白疫苗或核酸疫苗采用了全长S蛋白或RBD作为疫苗表达的目标，在此部分，我们简单介绍了S蛋白与RBD的特征以及作用，同时尝试分析不同的选择可能对疫苗产生的影响。

S蛋白：新冠病毒入侵武器，大范围搜寻半径及灵活性给予强传染性

新冠病毒的感染路径依赖于刺突蛋白（S蛋白）。病毒进入人体后，S蛋白搜寻人体细胞表面的ACE2受体，并与其结合，使病毒的遗传物质得以进入人体细胞，并破坏人体细胞本身的遗传复制，转而大量复制并生产病毒。S蛋白分为两个亚单位部分：S1和S2。S1包括了受体结合域（Receptorbindingdomain，RBD）。RBD位于S蛋白头部，负责识别人体细胞上的ACE2受体。RBD同时也是中和抗体的一个重要靶点，中和抗体通过与RBD结合，使其丧失与ACE2受体的结合能力。因此，S1亚单位和RBD是疫苗开发的重中之重。

当S蛋白的RBD与人体细胞受体配对后，病毒壳膜与人体细胞膜逐渐融合，使病毒的遗传物质能够自由进入人体细胞，并开始复制繁殖。这一过程就是我们常说的病毒感染。

S蛋白具有铰链结构，因此非常灵活。S蛋白可分为4个部分，3个连接关节：臀部（hip）、膝部（knee）、ankle（踝部）。连接关节可大角度扭动，使S蛋白头部具有很大的活动空间和方向自由，因此，S蛋白可能拥有更大的搜寻面积。同时，由于S蛋白可以通过铰链调整RBD与受体的连接姿态，因此，病毒蛋白与人体细胞受体连接更为稳固，使病毒能够从容不迫地开始感染过程。粉色三角结构为S蛋白与人体细胞结合区域，黑点为三个可灵活扭动的连接关节，S蛋白可通过连接关节的姿态调整，保持与人体细胞ACE2受体稳定的连接，延长病毒壳膜与人体细胞膜的融合时间窗口。

S蛋白：变异特征

新冠病毒基因组稳定性较差，更容易积累变异，其变异积累速率约为每年9.8×替代/位点。截至年5月初，共有约万个变异序列被报告并收录至GlobalInitiativeonSharingAvianInfuenzaData(GISAID)，其中个被定义为具有代表性的主要变异基因组。然而，并非所有变异都会造成病毒传染性、传染机理或其他属性的重大变化，所以并非任何变异株都会成为主流株型之一。以目前情况来看，对疫苗或康复者血清的有效性造成重大影响的变异主要发生在刺突蛋白（S蛋白）。由于S蛋白是新冠病毒传染机制的重要组成部分，因此，发生在S蛋白的突变更有可能造成病毒传染感染属性的改变，更容易使病毒逃脱人体免疫的识别，无论是自然感染产生的特异免疫或是疫苗激活的免疫。

S蛋白本质是由个氨基酸组成的多肽。S1与S2的边界位于第个氨基酸。RBD编码区域为第至第个氨基酸之间的肽链片段，占S蛋白总长度的15.2%。截至年2月3日，GISAID记录了个不同的氨基酸替代变异，它们发生在个不同位点上。/，此数据表明几乎所有的位点都可能会发生变异，且其中不包括插入或删减变异。个替代变异中，个被认为会显著影响血清中抗体对其的识别能力。

3MRNA新冠疫苗真实世界数据解析：高保护率应证

mRNA疫苗的临床运用开始于年新冠疫情。辉瑞/复星/BioNTech联合研发的BNTb2，以及由Moderna研发的mRNA-是全球最早广泛使用的mRNA疫苗。

III期临床数据展现优秀的有效性

年11月18日，辉瑞发布了BNTb2的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率高达约95%。年3月31日，Moderna发布了mRNA-的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率也达到94.1%，与BNTb2的数据非常接近。同时，mRNA疫苗在65岁及以上的老年群体中的保护率仍旧接近90%，能够高效地激发免疫反应。

辉瑞/BioNTechmRNA疫苗（BNTb2）有效性

临床试验数据分为两部分。第一部分，样本人群为在实验前或实验开始时均未感染新冠病毒的人群，本样本人群共有人。在完成2剂接种7天后，疫苗有效保护率达到95.0%。第二部分样本人群包括感染和未感染新冠病毒的人群，样本人数人。疫苗有效保护率达到94.6%。根据年龄段划分，BNTb2对16-64岁人群的保护率为95.1%，对65岁及以上的老年群体保护率则维持在了94.7%。数据显示了mRNA疫苗在人群中激活免疫系统的能力基本不受接种者年龄的影响。

ModernamRNA疫苗（mRNA-）有效性

Moderna公司与美国国家过敏及传染疾病研究所（NIAID）研发的mRNA-也给出了相似的III期临床结果。在本次针对18岁以上人群的临床试验中，样本人数为人。在完成第2剂接种14天后，测得mRNA疫苗保护率约为94.1%（95%CI：89.3%-96.8%）。在位65岁及以上的老年人群样本中，测得疫苗保护率为86.4%，维持在较高水平。

Moderna于年上半年业绩发布会上披露了mRNA-最终的III期临床实验结果。COVE分析数据显示，mRNA-能够提供93.2%的整体保护率（95%CI：91.0-94.8%）；98.2%的重症保护率（95%CI：92.8%-99.6%）；%的死亡保护率。同时，mRNA-展现了较为持久的保护力。接种第二针14天后，疫苗整体保护率为93.1%。细分时段：接种第二14天后，且不超过2个月期间，保护率为91.8%；接种第二剂2个月后，且不超过4个月期间，保护率为94.0%；接种第二剂4个月后，保护率为92.4%。

III期临床数据显示mRNA疫苗对新冠病毒的保护率高达94%以上，国药传统灭活疫苗的保护率虽远远高于WHO和FDA建议标准的50%，但仍与mRNA疫苗差距明显。同时，mRNA疫苗对65岁及以上的老年群体的保护作用也非常可观：BNTb2对64岁以上群体的保护率为94.7%，仅比16-64岁群体数据低0.4%。Moderna的mRNA对64岁以上人群的保护率为86.4%，甚至高于灭活疫苗的整体保护率。（报告来源：未来智库）

真实世界数据应证mRNA疫苗高保护率，仍能有效应对变异株

随着BNTb2和mRNA在全球多个国家开始接种，mRNA疫苗真实世界保护率（Effectiveness）开始揭开面纱。目前，BNTb2已在全球大范围接种。近期，不断有各个国家地区的科学研究提供了mRNA疫苗在真实世界的保护率，同时也给科学家提供了关于变异株的流行情况和免疫逃逸的信息。

1.1辉瑞/BioNTechmRNA疫苗（BNTb2）以色列-真实世界有效性研究

年4月15日，一篇关于BNTb2在真实世界有效率的文献发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上。文中数据来自于以色列最大的医疗服务组织之一ClalitHealthServices(CHS)，CHS会员约万人，约占以色列总人口的53%。样本人群为16岁以上，此前未有新冠感染记录的CHS会员。由于年龄、性别、生活地区、环境、身体状况、疾病史等众多因素都有可能显著影响感染率，每1位疫苗接种者都有1位未接种者作为对照。为尽量减少干扰，居住地不明者、医疗机构工作者及密接者、疗养院居住者、居家者被排除在样本人群外。最终，接种者和未接种者人群数量分别为人。观察期为年12月20日至年2月1日。记录数据分为三组：第一剂接种后14-20天、第一剂接种后21-27天和第二季接种后7天。文献追踪了5个数据：记录感染（documentedinfection）、有症状感染（symptomaticinfection）、住院（hospitalization）、重症（severeillness）、死亡（death）。

接种第一剂后14-20天各项保护率数据如下：记录感染保护率46%、有症状感染保护率57%、住院保护率74%、重症保护率62%、死亡保护率72%。接种第一剂后21-27天各项保护率数据如下：记录感染保护率60%、有症状感染保护率66%、住院保护率78%、重症保护率80%、死亡保护率84%。接种第二剂7天后各项保护率数据如下：记录感染保护率92%、有症状感染保护率94%、住院保护率87%、重症保护率92%。因没有死亡病例，因此此数据无法进行数学计算。

文献指出，有症状感染保护率从第一剂接种后12天开始逐渐显著。在完成2剂接种7天后，保护率约94%，达到了非常理想的水平。从以上数据来看，接种1剂后，疫苗便能提供较好的预防中症和重症的效果。对于无症状或轻度症状感染，接种2剂疫苗后的保护率有显著提升，真实世界数据与此前临床III期数据接近，均接近90%。以上数据均来源于以色列的真实世界数据，BNTb2在本次真实世界的考验中表现优秀，并且展现两大特点：一是接种一剂后便能大幅降低中、重症的发生概率；二是完全接种后，对无症状或轻症的保护率也高达90%以上，可以有效阻碍或减缓新冠病毒的传播。

由于保护率来源于真实世界，因此疫苗效力面临着复杂的变异株型的考验。本次数据收集期间，在以色列流行的新冠病毒株型主要为B.1.1.7，即最早发现于英国的Alpha变异株，Alpha变异株引起的感染约占80%。因此，本次实验应证了BNTb2对于B.1.1.7变异株仍具有较高效力。

1.2辉瑞/BioNTechmRNA疫苗（BNTb2）卡塔尔-真实世界有效性研究

年7月8日，新英格兰医学杂志刊登了一篇关于BNTb2在卡塔尔的真实世界数据报告。从年12月21日至年3月31日，卡塔尔共有人接种了至少1剂BNTb2，人完成了2剂接种。根据病毒基因测序，年2月23日至3月18日期间，在卡塔尔发生的新冠感染中，有50.0%由B.1.变异株引起，44.5%由B.1.1.7变异株引起。

文中数据反映了疫苗在真实世界面对这两种变异株的有效保护率。同时文献将疫苗针对两种变异株型分别进行了数据分析。本次保护率数据分为感染保护率和重症保护率。感染的判断标准定义为PCR阳性，重症的判断标准与WHO标准一致。本次检测、接种、感染等数据均取于年2月1日-3月31日之间。若以年12月21日卡塔尔大规模接种疫苗开始计算，此真实数据反映了完成两剂常规接种后2-3月疫苗所提供的保护率。

根据本次卡塔尔的真实世界数据，接种2剂BNTb2后，对B.1.1.7（Alpha）的感染保护率为89.5%，重症保护率为%。对于由任何一种新冠病毒株型引起的感染，BNTb2能够提供97.4%的重症保护率；对B.1.（Beta）的感染保护率为75.0%，重症保护率为%。由以上数据可以看出，完整接种完BNTb2后，疫苗能够对任何新冠病毒株型引起的重症感染，提供极高的重症保护率。BNTb2对新冠病毒感染的保护率由所下滑，III期临床数据显示的感染保护率高达94%，而本次真实世界数据显示疫苗对B.1.1.7（Alpha）或B.1.（Beta）的感染保护率均略低于90%。不过疫苗仍旧提供了理想的感染保护率。

需要注意文献正文采用了检测阴性病例-控制（test-negativecase-controlstudy）的方法计算有效性，即：疫苗有效性=1-（感染者中接种过疫苗*未感染者中未接种疫苗）/（未感染者中接种过疫苗*感染者中未接种疫苗），因此，部分保护率与BNTb2的III期数据有所出入。文献补充材料中也运用了III期的保护率计算公式：疫苗有效性=1-（接种者感染率）/（抗体阴性者感染率）。完成接种2剂新冠疫苗14天后，以此计算的真实世界保护率中，针对B.1.1.7的感染保护率为87.0%，针对B.1.的感染保护率为72.1%，针对不明变异株的感染保护率为69.0%。

1.3辉瑞/BioNTechmRNA疫苗（BNTb2）卡塔尔-真实世界有效性研究

年7月9日，NatureMedicine刊登了一篇关于mRNA-在卡塔尔的真实世界数据报告。从年12月28日至年5月10日之间，卡塔尔共有人接种了至少1剂mRNA-新冠疫苗，人完成了2剂mRNA-的接种。根据接种记录，所有接种者接种第一剂的时间中位数是年4月5日，接种第二剂的时间中位数是年4月29日。

接种后不同时段，疫苗提供的保护率差异较为明显。只接种一剂与完成完整的两剂保护率差异尤其明显。接种第一剂后2周内，疫苗提供的保护率几乎可忽略，原因在于首次感染后需要1-2周左右的时间训练免疫系统形成特异免疫。接种第一剂后第3周开始，保护率呈现明显的上升趋势，直到90%左右的保护率水平。接种第二剂后，保护率进一步提升至95%左右水平，重症以上保护率为%。从变异株型来看，疫苗针对B.1.1.7（Alpha变异株，英国）的保护率高于对B.1.（Beta变异株，南非）的保护率。此前，多个实验及真实世界数据显示Beta变异株能够较为明显地降低抗体的中和能力。此真实世界数据展示的趋势与此相吻合。

1.4辉瑞/BioNTechmRNA疫苗（BNTb2）及阿斯利康/牛津大学病毒载体疫苗（ChAdOx1）英格兰-真实世界有效性研究

年7月21日，一项由英格兰公共卫生部主导的关于BNTb2和ChAdOx1nCoV-19（阿斯利康腺病毒载体新冠疫苗）抵抗Delta变异株的真实世界研究，并在新英格兰医学杂志上刊登了数据和分析。研究采用了检测阴性病例-控制（test-negativecase-controlstudy）方法。疫苗接种率数据采集于年5月17日，疫苗接种情况分为，1.接种第一剂21天后且尚未接种第二剂；2.接种第二剂14天后。实验结果显示，接种1剂BNTb2针对Alpha变异株的保护率为47.5%（95%CI：41.6%-52.8%），针对Delta变异株的保护率为35.6%（95%CI：22.7%-46.4%）。

接种2剂BNTb2针对Alpha变异株的保护率为93.7%（95%CI：91.6%-95.3%），针对Delta变异株的保护率为88.0%（95%CI：85.3%-90.1%）。以上数据清晰显示，相较于不接种疫苗或只接种1剂疫苗，完整接种2剂疫苗后，疫苗提供的保护率显著提高，并且对Alpha和Delta两种强传染性变异株的保护率均达到了约90%的水平。

1.5ModernamRNA疫苗（mRNA-）真实世界有效性研究

年9月15日，Moderna在其新闻发布会上更新了其mRNA路线新冠疫苗mRNA-的数据表现。根据KaiserPermanente在南加州的数据，样本人群为位接种了2剂次mRNA-的接种者和相同数量的未接种疫苗者。疫苗接种时间为年12月18日至年3月31日，数据收集时间截止于年6月30日。接种者与随机选择的非接种者根据年龄、性别、种族等属性一一对应形成对照组。最终结果显示，mRNA-疫苗有效性如下：对确诊新冠的保护率为87.4%，对新冠引起的住院的保护率为95.8%。同时，在接种者感染病例中：Delta引起了其中47.1%的感染案例，Alpha21.4%，Gamma11.4%，Epsilon4.3%，Iota4.3%。在非接种者感染病例中：Alpha引起了其中41.2%的感染案例，Epsilon18.2%，Delta11.0%，Gamma8.6%。

4MRNA新冠疫苗加强针–三个问题

在讨论加强针时，我们面对三个核心问题，首先，我们需不需要加强针？如果答案是肯定的话，我们在什么时间节点需要加强针？加强针以何种方式接种？以下内容对这三个问题进行了探究和分析。

我们需不需要加强针？

第一个问题，我们需不需要加强针？在上篇报告中，我们根据疫苗的保护周期以及病毒变异做出了肯定的预测。从目前形势来看，这一预测正逐步兑现。

疫苗效力随时间递减

任何技术路径的疫苗产生的抗体水平都会随时间推移而递减，导致人体在遭到病毒侵袭时反应速度下降，造成核酸检测结果阳性，因此疫苗提供的感染保护率也会逐渐下滑。不同技术路线的疫苗效力衰减的时间有所区别。不同疫苗初始诱导的抗体滴度不同，因此抗体下降速度不同。因为抗体滴度与保护率呈现明显的正相关关系，因此，高保护率常常伴随高抗体滴度。初始保护率越高，有效保护时间越长。因此，具有高保护率的BioNTech和Moderna的mRNA疫苗应同时具有最持久的保护力。其他疫苗的保护周期应短于这两款疫苗。根据目前数据，疫苗对抗感染的保护周期应在半年左右。

0月4日-7日，国际卫生组织WHO的SAGE专家会纪要中专门提到：接种国药或科兴灭活新冠疫苗的60岁及以上人群，应（should）及时接种第三针，原则上推荐使用同源疫苗，但也可根据供需情况考虑非同源的疫苗。而此前WHO多次表达反对过早开始加强针接种，尤其是在全球疫苗缺口巨大，大量发展中国家需求远未满足的情况下。WHO仅仅建议（re

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